1. Назад
2. Главные новости
3. Учёные Педиатрического университета доказали, что мишенью патогенов являются микрососуды

Учёные Педиатрического университета доказали, что мишенью патогенов являются микрососуды

Повреждение мельчайших сосудов служит пусковым механизмом для развития патологических процессов в клетках. Статья об этом вышла в швейцарском журнале 1‑го квартиля Life.

Коллектив авторов под руководством директора Института патологической анатомии, гистологии и анатомии СПбГПМУ, профессора Руслана Насырова, предлагает пересмотреть существующую концепцию прямого повреждающего воздействия патогенов на паренхиматозные клетки. Данные многолетних исследований наглядно демонстрируют, что воздействие носит опосредованный характер: бактерии, вирусы, метаболиты и токсины на ранней стадии болезни «наносят удар» по мельчайшим сосудам. В результате запускается каскад патологических процессов, который приводит к нарушению работы клеток и их гибели. Принятие новой теории медицинским сообществом может изменить подходы к лечению многих заболеваний.

– Мы опубликовали в высокорейтинговом журнале статью, где изложены результаты исследований, начиная с 1986 года. На мой взгляд, это очень важная фундаментальная работа, в которой представлен современный взгляд на молекулярные механизмы развития как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний, –  рассказал профессор Насыров.

В центре внимания исследователей оказались мельчайшие элементы кровеносной системы — артериолы, капилляры, венулы. Их размеры — от 5 до 100 микрометров (для сравнения: диаметр эритроцита — 7 микрометров). Основная функция микрососудов — доставка кислорода и питательных веществ к клеткам и удаление продуктов метаболизма.

Авторы обобщили результаты морфологических и клинических исследований этих структур и выявили закономерности, лежащие в основе патогенеза заболеваний. Учёные представили результаты гистологического и иммуногистохимического анализа тканей пациентов, перенёсших COVID‑19, герпетический энцефалит, гемофильную и криптококковую инфекцию головного мозга. Также изучались изменения в тканях при неинфекционных заболеваниях: склероатрофическом лихене, болезни Гиршпрунга, сахарном диабете, болезни Альцгеймера, ишемической болезни сердца. Кроме того, учёные исследовали микрососуды плаценты после антенатальной гибели плода. Авторы статьи пришли к однозначному выводу: микрососуды — это первая и главная мишень для патогена.

Как патоген воздействует на микрососуды?

По словам Руслана Насырова, несмотря на колоссальный прогресс в медицине и новейшие открытия в области генетики, биохимии, иммунологии, визуализации тканей и молекулярной биологии, постулаты, выдвинутые в середине XIX века Рудольфом Вирховым, не теряют актуальности.

В чём суть теории Рудольфа Вирхова?

Рудольф Вирхов (1821–1902) — немецкий врач, патолог и биолог, которого называют «отцом современной патологии». Его главный вклад – клеточная теория патологии. До Вирхова болезни часто объясняли «нарушением баланса соков» или общими расстройствами организма. Вирхов предложил принципиально иной подход: «Каждая болезнь затрагивает определённые клетки и ткани – без клеточных изменений нет патологии».

В то же время доминирующей теорией, объясняющей патогенез заболеваний, остаётся концепция прямого воздействия патогенных факторов на клетки. Согласно этой гипотезе, повреждающие агенты — бактерии, вирусы, антитела, цитокины и др.— напрямую взаимодействуют с различными клеточными структурами, нарушая их целостность, метаболизм и функции, что в конечном счёте может приводить к гибели клетки. Однако эта теория не объясняет многие патологические процессы.

– Приведу в пример вирус простого герпеса: он может вызывать энцефалит и приводить к очень тяжёлым последствиям – инвалидности или смерти пациента. При этом заболевании наблюдается массивный некроз клеток головного мозга — нейронов; буквально за пару суток могут произойти катастрофические изменения. Когда много лет назад я начал изучать этот механизм, то подверг сомнению прямое воздействие вируса на нейроны. Во‑первых, нейроны защищены гематоэнцефалическим барьером, и для начала вирусу нужно его преодолеть. А во‑вторых, в случае прямого воздействия вируса на нейроны мы могли бы обнаружить антиген герпеса в клетках мозга, но вместо этого мы его обнаруживали в эндотелии сосудов. Кроме того, мы выявляли тяжёлые поражения микроциркуляторного русла: деформацию просвета сосудов, некроз стенок, тромбы, – отметил директор Института патологической анатомии, гистологии и анатомии СПбГПМУ.

Проще говоря, антиген –  это своеобразный «след» вируса в организме: фрагмент его оболочки, белка или генетического материала. Когда учёные находят антиген в клетках, это означает, что вирус в этих клетках побывал и оставил «улики». Иммуногистохимическое исследование позволяет воссоздать полную «картину преступления», которая при герпетическом энцефалите выглядит так: вирус сначала поражает клетки эндотелия — внутреннюю выстилку сосудов головного мозга. Из‑за этого повреждаются сами сосуды, нарушается кровоснабжение клеток мозга, возникает нехватка кислорода и питательных веществ. В результате нейроны гибнут не от прямого воздействия вируса, а из‑за кислородного голодания (ишемии).

Исследование вируса герпеса легло в основу докторской диссертации Руслана Насырова, которую он блестяще защитил в 1995 году. После этого учёный продолжил изучение механизмов, приводящих к гибели клеток. В 2023 году группа исследователей СПбГПМУ смогла объяснить молекулярные механизмы развития коронавирусной инфекции: снова мишенью вируса оказались микрососуды, но на этот раз не мозга, а лёгких.

Микрососуды при герпетической инфекции и микрососуды при инфекции, вызванной Haemophilus influenzae. (a) Антиген вируса простого герпеса на стенке микрососуда у ребенка, умершего от герпетического энцефалита. Иммуногистохимическое окрашивание антителами к вирусу простого герпеса; (b) Антиген вируса простого герпеса на стенке микрососуда и в периваскулярной зоне; (c) Смешанный тромб в просвете микрососуда. Очаг инфаркта в веществе головного мозга. Окраска гематоксилином и эозином; (d) периваскулярная реакция астроцитов в головном мозге ребенка, умершего от герпетического энцефалита, иммуногистохимическое окрашивание на глиальный фибриллярный кислый белок; (e) периваскулярная пролиферация астроцитов, отслоение астроцитарных сосудистых ножек в белом веществе полушарий. Импрегнация по методу Кахаля; (f) цитоплазматический лизис, темные ядра нейроцитов в коре головного мозга. Окраска по Нисслю толуидиновым синим, ×600; (g) Нарушение структурной целостности артериолярной стенки в коре головного мозга ребенка, умершего от гемофильной инфекции. Окрашивание H&E; (h) Смешанный тромб в просвете микрососуда. Инфаркт белого вещества головного мозга у ребенка, умершего от гемофильной инфекции; (i) Экспрессия CD95 на стенках микрососудов в коре головного мозга ребенка, умершего от инфекции, вызванной Haemophilus influenzae; (j) Экспрессия фактора некроза опухоли на стенках микрососудов и в периваскулярной зоне у ребенка, умершего от инфекции, вызванной Haemophilus influenzae. Изображение создано на основе цифровой библиотеки по нейроинфекциям.

Микрососуды при герпетической инфекции и микрососуды при инфекции, вызванной Haemophilus influenzae.

Исследование вируса герпеса легло в основу докторской диссертации Руслана Насырова, которую он блестяще защитил в 1995 году. После этого учёный продолжил изучение механизмов, приводящих к гибели клеток. В 2023 году группа исследователей СПбГПМУ смогла объяснить молекулярные механизмы развития коронавирусной инфекции: снова мишенью вируса оказались микрососуды, но на этот раз не мозга, а лёгких.

Микрососуды оказались задействованы и в патогенезе внутриутробных инфекций. Этот факт удалось подтвердить в ходе многолетних исследований причин младенческой смертности, которые ведутся в вузе под руководством ректора, главного неонатолога Минздрава России, профессора Дмитрия Иванова. Изучение случаев гибели плода или новорождённого показало, что причиной трагедии нередко становятся вирус простого герпеса или цитомегаловирус, и атакуют они микрососуды ворсин плаценты. В результате запускается каскад патологических процессов, который приводит к нарушению плацентарно‑плодового кровообращения. Плод начинает страдать от гипоксии и может погибнуть.

Наконец, теория подтверждается и при изучении неинфекционных заболеваний — например, болезни Гиршпрунга. Это патология, характеризующаяся отсутствием нервных клеток (ганглиев) в определённых участках толстой кишки. Однако учёные вуза установили, что болезнь связана не только с нарушениями в нервных клетках, но и с повреждением микрососудов прямой кишки. Последовательность событий выглядит так: сначала нарушается кровоток, из‑за нехватки кислорода страдают нервные клетки, а затем развиваются характерные симптомы — непроходимость кишечника.

Микрососуды при склеродермии и микрососуды при болезни Гиршпрунга. (а) Интенсивная экспрессия CD 95 в эндотелии микрососудов, клетки воспалительного инфильтрата при склеродермии, ×400; (б) экспрессия CD 31 в микрососудах при склеродермии, ×400; (в) смешанный тромб в микроциркуляторном сосуде. Склероз кожи при склеродермии. Окраска гематоксилином и эозином, ×400; (d) экспрессия CD95 в капиллярной стенке слизистой оболочки кишечника, ×200; (e) экспрессия IL-6 в капиллярных стенках слизистой оболочки кишечника и нейронах подслизистых ганглиев, ×200; (f) смешанные тромбы в микрососудах подслизистого сплетения. Окраска гематоксилином и эозином, ×200. Изображение взято из цифровой библиотеки по неинфекционным заболеваниям

Микрососуды при склеродермии и микрососуды при болезни Гиршпрунга

– Этот механизм универсален: он работает как при инфекционных, так и при неинфекционных заболеваниях. Мы не подвергаем сомнению фундаментальные принципы патологии, сформулированные Рудольфом Вирховым, который доказал, что болезнь — это клеточный процесс. Новая микрососудистая теория развивает идею Вирхова: теперь мы понимаем, что „первой клеткой“, которая принимает на себя удар, оказывается не клетка органа, а клетка микрососуда. Это знание может изменить стратегию лечения: вместо борьбы с последствиями мы можем научиться предотвращать проблему на этапе повреждения микрососудов, –  сообщил Руслан Насыров.

Какие перспективы даёт новая теория?

Принятие микрососудистой теории меняет подход к диагностике, прогнозу и терапии широкого спектра инфекционных и неинфекционных заболеваний. Изменения в микрососудах и окружающих тканях протекают по схожему сценарию — независимо от того, инфекционная это болезнь или нет. Это значит, что защита сосудов становится важнейшей задачей. Учёные уделяют внимание значимости разработки и широкого применения лекарств, которые воздействуют на ключевые звенья патологического процесса. Это препараты против образования тромбов, средства для защиты внутренней оболочки сосудов (эндотелия), лекарства, снижающие избыточную воспалительную реакцию (антицитокиновые).

Материал предоставлен пресс-службой Фото СПбГПМУ

Читать полностью: статья «Микрососудистый генез заболеваний: от гипотезы к теории»>>>